Śmierć komórki jest normalnym zjawiskiem życiowym, a związane z nią badania były gorącym punktem w dziedzinie nauk przyrodniczych. Spośród różnych mechanizmów zdania, tryb śmierci komórki jest również inny, apoptoza wspólnej komórki, piroptoza, martwica, śmierć patyka i tak dalej. Wśród nich śmierć żelazem, nowy rodzaj metody śmierci komórek, nazwany w 2012 roku, stał się przedmiotem badań w ostatnich latach. Podobnie jak żelazo, miedź jest również niezbędnym pierwiastkiem śladowym we wszystkich żywych organizmach, aw komórkach ssaków zwykle utrzymuje się na bardzo niskim poziomie. Wewnątrzkomórkowe stężenia jonów miedzi powyżej progu utrzymania mechanizmu homeostatycznego również wykazywałyby cytotoksyczność.

W marcu 2022 r. Magazyn Science opublikował artykuł naukowy zatytułowany Śmierć komórkowa indukowana miedzią przez celowanie w lipoilowane białko cykliczne TCA w ramach tematu śmierci komórkowej, a pierwszym autorem jest Peter Tsvetkov z zespołu Todda R. Goluba z Broad Institute of Harvard i MIT . W tym artykule mechanizm występowania w materiałach naukowców wyraźnie różni się od znanego trybu kontrolowanej śmierci komórki apoptozy, piroptozy, apoptozy nekrotycznej i śmierci żelaza, zwanej „śmiercią miedzi” (Cuproptoza).

Poprzez analizę zjawisk, mechanizmów i modeli chorób naukowcy odkryli, że śmierć miedzi następuje poprzez bezpośrednie wiązanie miedzi z lipoacylowanymi składnikami cyklu kwasu trikarboksylowego (TCA). Prowadzi to do agregacji lipoilowanych białek i utraty białek klastra żelazowo-siarkowego, co wyzwala stres proteotoksyczny i ostatecznie śmierć komórki.

Naukowcy najpierw przetestowali 489 różnych linii komórkowych z różnymi strukturami jonoforu miedzi i wykazali, że jonofor miedzi może indukować śmierć komórki, która zależy głównie od wewnątrzkomórkowej akumulacji miedzi. Aby sprawdzić, czy na ten tryb śmierci wpływają znane tryby śmierci komórkowej, naukowcy potraktowali komórki, niszcząc BAXhe BAK1, kluczowy czynnik apoptozy komórek, i stosując znane inhibitory trybu śmierci komórkowej (kaspazowe inhibitory apoptozy, śmierć żelaza Ferrostatyna -1, nekro-barwnik-1 do nekrotycznej apoptozy i N-trzustkowej cysteiny w odpowiedzi na stres oksydacyjny) i stwierdzili, że śmierć komórek indukowana przez jonofor miedzi nie została wyeliminowana. Sugeruje to, że śmierć komórki przez jonofor miedzi jest odrębnym mechanizmem od znanego sposobu śmierci komórki.

Tymczasem naukowcy zaobserwowali, że komórki, które są bardziej zależne od oddychania mitochondrialnego, były około 1000 razy bardziej wrażliwe na induktory jonów miedzi niż na komórki zależne od glikolizy. Leczenie mitochondrialnymi przeciwutleniaczami, kwasami tłuszczowymi i mitochondrialnymi środkami funkcjonalnymi może znacząco zmienić wrażliwość komórek na jony miedzi.

Ponadto inhibitory kompleksu łańcucha transportu elektronów (ETC), jak również hamowanie mitochondrialnego wychwytu pirogronianu, zmniejszały śmierć komórek indukowaną miedzią, z których żaden nie miał wpływu na śmierć żelaza. Jednocześnie stwierdzono, że ilość metabolitów związanych z cyklem kwasu trikarboksylowego (TCA) zmieniała się w komórkach traktowanych miedzianym nośnikiem, co wskazuje, że śmierć komórki może działać na etapie cyklu kwasu trikarboksylowego (TCA).

Aby dokładniej zbadać szlaki metaboliczne śmierci miedzi, ekran utraty funkcji CRISPR-Case9 obejmujący cały genom zidentyfikował siedem genów związanych ze śmiercią komórek indukowaną przez jonofor miedzi, w tym FDX 1. Badania potwierdziły, że FDX 1 i lipoilacja białek, gdy kluczowe czynniki śmierci komórkowej indukowanej jonoforem miedzi. Nadmiar miedzi sprzyja utracie FDEX 1 lipoilowanych białek, co prowadzi do całkowitej utraty funkcji lipoilacji białek i akumulacji wewnątrzkomórkowego pirogronianu, A-cuproglutaranu i konsumpcji bursztynianu, co wskazuje, że utrata miedzi

Podsumowując, zespół odkrył nowy typ metody śmierci komórkowej i nazwał ją śmiercią miedziową (kuproptoza), aby odróżnić ją od istniejących metod śmierci komórkowej. Główny proces śmierci miedzi polega na gromadzeniu się wewnątrzkomórkowych jonów miedzi, które bezpośrednio wiążą lipoilowane składniki cyklu kwasu trikarboksylowego (TCA), prowadząc do agregacji i deregulacji tych białek, blokując cykl kwasu trikarboksylowego (TCA), wyzwalając stres proteotoksyczny i indukując śmierć komórki. Zespół ujawnił ponadto, że FDX 1 jest kluczowym regulatorem śmierci miedzi i poprzedzającym regulatorem acylacji białek.

Obfitość FDX 1 i lipoilowanych białek jest silnie związana z różnymi ludzkimi nowotworami. Potwierdzono, że linie komórkowe o wysokim poziomie lipoilowanych białek są bardziej wrażliwe na śmierć miedzi. Odkrycia te sugerują, że jonofor miedzi może być potencjalnym środkiem terapeutycznym dla komórek nowotworowych o takich cechach metabolicznych.